Юперио на латыни как пишется

Справочник лекарственных препаратов. Полное описание, рецепты, фармакология и инструкция по применению.

Юперио

Uperio

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Валсартан (Valsartan), Сакубитрил (Sacubitril)

Фармакологическая группа

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) в комбинациях

Рецепт

Международный:

Rp.: Tab. “Uperio” 0,1 № 28
D.S.: Внутрь, по 1 таблетке 2 раза в день, независимо от приема пищи

Россия:

Rp.: Valsartani 51,4 mg
Sacubitrili 48,6 mg
D.t.d. № 28 in tab.
S.:Внутрь, по 1 таблетке 2 раза в сутки, независимо от приема пищи

Рецептурный бланк 107-1/у

Фармакологическое действие

Гипотензивное, кардиопротективное.

Фармакодинамика

Механизм действия

Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП)), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обусловливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты комплекса сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС.

В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).

В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови.

В исследовании PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании PARAGON-HF Юперио снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (sST2) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с валсартаном.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.

Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (отношение шансов (ОШ) 0.80, p=0.0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0.80, p=0.008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (ОШ 0.79, p=0.0004).

В исследовании PARAGON-HF Юперио снизил частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций из-за сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (соотношение показателей ОР 0.87; 95% ДИ [0.75, 1.01], p=0.059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций с СН у пациентов рандомизированных в Юперио, на 15% (ОР 0.85; 95% ДИ [0.72, 1.00]). Юперио снизил на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации с сердечной недостаточностью и срочные посещения врачей с сердечной недостаточностью) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0.86; 95% ДИ [0.75, 0.99]). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших Юперио, наблюдалось большее снижение риска. ФВЛЖ – это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект Юперио был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.

Антигипертензивный эффект препарата Юперио был оценен в двух рандомизированных, двойных слепых, с активным контролем, 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность препарата Юперио по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и CLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали Юперио. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического АД сидя (срсСАД) у обоих дозировок – Юперио 200 мг 1 раз/сут (2.3 и 5.0 мм рт.ст. в каждом исследовании, соответственно) и Юперио 400 мг 1 раз/сут (3.5 и 7.0 мм рт.ст.) по сравнению с олмесартаном 20 мг 1 раз/сут. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита — сакубитрилата, и валсартан. Концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5, 2 и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60 и 23% соответственно. Валсартан в составе препарата Юперио обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами.

В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки Css сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. После однократного ежедневного приема препарата Юперио равновесные уровни сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются в течение 5 дней без накопления сакубитрила и валсартана и с 1,2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.

Распределение. Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94–97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Кажущийся Vd комплекса составляет от 75 до 103 л.

Метаболизм. Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение. После приема внутрь 52–68% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37–48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник. 

Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними T1/2, составляющими приблизительно 1,43, 11,48 и 9,90 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50–400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет. Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42 и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозировки.

Пациенты моложе 18 лет. Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.

Пациенты с нарушениями функции почек. Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (расчетная СКФ (рСКФ) — 89–60 мл/мин/1,73 м2) и умеренной степени тяжести (59–30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2,7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных.

Безопасность и эффективность Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция сакубитрилата — в 1,5 и 1,9 раза, валсартана — в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата — 50 мг 2 раза в сутки.

У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата — 100 мг один раз в сутки. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано.

Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Способ применения

Для взрослых:

Для приема внутрь.

Целевая (максимальная суточная) доза комплекса составляет 200 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза 100 мг 2 раза/сут.
У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или АРА II, или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию комплексом следует в дозе 50 мг 2 раза/сут с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).
В зависимости от переносимости дозу следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг 2 раза/сут.
Применение данного комплекса возможно не раньше чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ, т.к. в случае одновременного применения может возникнуть ангионевротический отек.
Так как в состав коплекса входит АРА II валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II.

Показания

– Хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Противопоказания

  • одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период 36 часов после отмены ингибиторов АПФ; наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
  • -одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73 м2);
  • одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан;
  • нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз;
  • возраст до 18 лет;
  • беременность, планирование беременности и период лактации (грудного вскармливания);
  • повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану.

С осторожностью:

  • тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (СКФ<15 мл/мин/1.73 м2), двусторонний стеноз почечной артерии, гиповолемия (которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой), на фоне лечения препаратми, которые способны вызывать гиперкалиемию (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия);
  • одновременно со статинами, ингибиторами ФДЭ5;
  • указания в анамнезе на ангионевротический отек;
  • пациенты негроидной расы (т.к. они могут быть более подвержены риску ангионевротического отека).

Особые указания

Выраженное снижение АД

У пациентов, получавших препарат Юперио, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, артериальная гипотензия сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения артериальной гипотензии, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата Юперио следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0.65%), чем эналаприл (1.28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0.26% пациентов, а эналаприл — у 0.35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Побочные действия

– Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто – гипокалиемия.
– Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – ортостатическое головокружение.
– Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго.
– Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – выраженное снижение АД; часто – обморок, ортостатическая гипотензия.
– Со стороны дыхательной системы: часто – кашель.
– Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, тошнота.
– Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – ангионевротический отек.
– Со стороны мочевыделительной системы: очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).
– Общие реакции: часто – повышенная утомляемость, астения.

Передозировка

Данных о передозировке препарата Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Симптомы: наиболее вероятный — артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.

Лечение: симптоматическое. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Ингибиторы АПФ

Препарат Юперио противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата Юперио возможно не раньше чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 ч после последнего приема препарата Юперио.

Алискирен

Противопоказано одновременное применение препарата Юперио с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2 и не рекомендовано у других пациентов).

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Поскольку одним из действующих веществ препарата является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Комбинации лекарственных средств, которые необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, Cmax в плазме крови аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а AUC – до 1.3 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом Юперио. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Юперио с симвастатином.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения Css), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих препарат Юперио, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ5 следует с осторожностью.

Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

НПВП, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержание лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений.

У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MPR2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия

В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином в/в или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимого взаимодействия выявлено не было. Взаимодействия с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом Юперио не ожидается.

Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома P450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, невелика, т.к. комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (25,7+24,3 мг). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (51,4+48,6 мг). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (102,8+97,2 мг). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Допускается наличие контроля первичного вскрытия на картонной пачке.

Эта информация оказалась полезной?

Юперио (Uperio) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Юперио

💊 Состав препарата Юперио

✅ Применение препарата Юперио

📅 Условия хранения Юперио

⏳ Срок годности Юперио

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

Возможно применение пожилыми пациентами

Описание лекарственного препарата

Юперио
(Uperio)

Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2022 года.

Дата обновления: 2022.05.12

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

НОВАРТИС ФАРМА ООО
(Россия)

Код ATX:

C09DX04

(Валсартан и сакубитрил)

Лекарственные формы

Юперио

Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг (25.7 мг+24.3 мг): 28 или 56 шт.

рег. №: ЛП-003532
от 25.03.16
– Действующее

Дата перерегистрации: 03.03.22

Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг (51.4 мг+48.6 мг): 28 или 56 шт.

рег. №: ЛП-003532
от 25.03.16
– Действующее

Дата перерегистрации: 03.03.22

Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг (102.8 мг+97.2 мг): 28 или 56 шт.

рег. №: ЛП-003532
от 25.03.16
– Действующее

Дата перерегистрации: 03.03.22

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Юперио

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого с фиолетовым оттенком цвета, овальные двояковыпуклые, с фаской, без риски; на одной стороне нанесена гравировка “LZ”, на другой – “NVR”.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный.

Состав оболочки: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (E172), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки черный (гипромеллоза, краситель железа оксид черный (E172), макрогол 4000, тальк).

14 шт. – блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (2) – пачки картонные.
14 шт. – блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (4) – пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с фаской, без риски; на одной стороне нанесена гравировка “L1”, на другой – “NVR”.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный.

Состав оболочки: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки желтый (гипромеллоза, краситель железа оксид желтый (E172), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (E172), макрогол 4000, тальк).

14 шт. – блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (2) – пачки картонные.
14 шт. – блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (4) – пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с фаской, без риски, на одной стороне нанесена гравировка “L11”, на другой – “NVR”.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный.

Состав оболочки: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (E172), макрогол 4000, тальк), премикс оболочки черный (гипромеллоза, краситель железа оксид черный (E172), макрогол 4000, тальк).

14 шт. – блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (2) – пачки картонные.
14 шт. – блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (4) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП)), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обусловливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты комплекса сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС.

В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).

В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови.

В исследовании PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании PARAGON-HF Юперио снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (sST2) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с валсартаном.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.

Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (отношение шансов (ОШ) 0.80, p=0.0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0.80, p=0.008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (ОШ 0.79, p=0.0004).

В исследовании PARAGON-HF Юперио снизил частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций из-за сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (соотношение показателей ОР 0.87; 95% ДИ [0.75, 1.01], p=0.059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций с СН у пациентов рандомизированных в Юперио, на 15% (ОР 0.85; 95% ДИ [0.72, 1.00]). Юперио снизил на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации с сердечной недостаточностью и срочные посещения врачей с сердечной недостаточностью) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0.86; 95% ДИ [0.75, 0.99]). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших Юперио, наблюдалось большее снижение риска. ФВЛЖ – это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект Юперио был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.

Антигипертензивный эффект препарата Юперио был оценен в двух рандомизированных, двойных слепых, с активным контролем, 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность препарата Юперио по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и CLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали Юперио. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического АД сидя (срсСАД) у обоих дозировок – Юперио 200 мг 1 раз/сут (2.3 и 5.0 мм рт.ст. в каждом исследовании, соответственно) и Юперио 400 мг 1 раз/сут (3.5 и 7.0 мм рт.ст.) по сравнению с олмесартаном 20 мг 1 раз/сут. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита – сакубитрилата, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0.5 ч, 2 ч и 1.5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60% и 23% соответственно. Валсартан в составе препарата Юперио обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами.

В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана 2 раза/сут Css сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза. После однократного ежедневного приема препарата Юперио Css сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются в течение 5 дней без накопления сакубитрила и валсартана и с 1.2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Кажущийся Vd комплекса составляет от 75 до 103 л.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52–68% сакубитрила (главным образом, в виде сакубитрилата) и приблизительно 13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.

Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними T1/2, составляющими приблизительно 1.43 ч, 11.48 ч и 9.90 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет. Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42% и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее, это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозы.

Пациенты моложе 18 лет. Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.

Пациенты с нарушениями функции почек. Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 89-60 мл/мин/1.73 м2) и умеренной степени тяжести (59-30 мл/мин/1.73 м2) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2.7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных.

Безопасность и эффективность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза соответственно. Экспозиция сакубитрилата – в 1.5 и 1.9 раза, валсартана – в 1.2 и 2.1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут.

У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 1 раз/сут. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано.

Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Показания препарата

Юперио

  • хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы.
  • эссенциальная артериальная гипертензия.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь. Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи.

Сердечная недостаточность

Целевая (максимальная суточная) доза препарата Юперио составляет 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 100 мг (51.4 мг + 48.6 мг) 2 раза/сут. В зависимости от переносимости дозу препарата Юперио следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 раза/сут.

У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или АРА II, или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Юперио следует в дозе 50 мг (25.7 мг + 24.3 мг) 2 раза/сут с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Применение препарата Юперио возможно не ранее чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ, т.к. в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека.

Так как в состав препарата Юперио входит АРА II валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II.

При развитии признаков нарушения переносимости препарата Юперио (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек), следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 200 мг 1 раз/сут. У пациентов с недостаточным контролем АД при приеме дозы 200 мг 1 раз/сут ее можно повысить до 400 мг 1 раз/сут. У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью рекомендуется дозировка как при сердечной недостаточности (200мг 2 раза/сут). Препарат Юперио можно использовать в режиме монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме ингибиторов АПФ и АРА II.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1.73 м2) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1.73 м2) коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел “Фармакологическое действие”).

У пациентов с сердечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут.

Безопасность и эффективность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) не установлены (см. раздел “Фармакологическое действие”).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Юперио не требуется.

Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд–Пью) составляет 50 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд–Пью) составляет 100 мг 1 раз/сут.

Препарат Юперио не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью).

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Данных по безопасности и эффективности применения препарата Юперио у детей и подростков нет.

Пациенты старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Сердечная недостаточность

Всего в клинических испытаниях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 получали терапию препаратом Юперио не менее 1 года.

PARADIGM-HF

Безопасность препарата Юперио у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с ФВЛЖ <40% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARADIGM-HF, в котором сравнивали группы получавшие препарат Юперио 200 мг 2раза/сут (n= 4203) или эналаприл 10 мг (n= 4229).

В исследовании безопасности продолжительность терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляла до 4.3 лет, средняя продолжительность приема составила 24 месяца.

Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ) потребовалось у 10.71% пациентов, получавших препарат Юперио, и у 12.20%, получавших препарат сравнения. Явления, наиболее часто связанные с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов.

Частота нежелательных реакций (НР) не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности.

НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна – поскольку информация о данных НЛР получена в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений и сообщений в литературе, точно оценить частоту встречаемости и причинно-следственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, для данных реакций указано “частота неизвестна”).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто – гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – ортостатическое головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго.

Со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипотензия; часто – обморок, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель.

Со стороны ЖКТ: часто – диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – повышенная утомляемость, астения.

PARAGON-HF

Безопасность препарата Юперио у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ >45% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие препарат Юперио 200 мг 2 раза/сут (n= 2419) или валсартан 160 мг (n= 2402). Профиль безопасности препарата Юперио соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной ФВЛЖ.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Безопасность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получили препарат Юперио).

В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали препарат Юперио в течение в среднем 8 недель, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших препарат Юперио чем у пациентов, получавших олмесартан.

НЛР классифицированы по системно-органным классам, а далее по частоте, начиная с самых частых, с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В каждой группе частот НЛР сгруппированы в порядке убывания серьезности.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции по медицинскому применению, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану, а также к другим вспомогательным компонентам препарата;
  • одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период 36 ч после отмены ингибиторов АПФ;
  • наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
  • наследственный ангионевротический отек;
  • одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2);
  • нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
  • детский и подростковый возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
  • беременность и планирование беременности;
  • период грудного вскармливания;
  • одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан.

С осторожностью

  • тяжелые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1.73 м2) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории;
  • двусторонний стеноз почечной артерии;
  • гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой;
  • одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия);
  • одновременное применение со статинами, ингибиторами ФДЭ5;
  • ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории (пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека).

Применение при беременности и кормлении грудью

Пациентки и пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом, контрацепция (если применимо)

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности, а также о необходимости использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего приема.

Беременность

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не следует применять во время беременности. Действие препарата Юперио опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для плода нельзя исключить. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. При наступлении беременности во время лечения препаратом пациентке следует прекратить прием препарата и проинформировать своего лечащего врача.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли препарат Юперио в грудное молоко у человека. Поскольку в доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих крыс, не рекомендуется применять препарат Юперио в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене лечения препаратом Юперио и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Юперио на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях препарата Юперио у животных снижения фертильности отмечено не было.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при нарушении функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарном циррозе и холестазе.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелых нарушениях функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1.73 м2) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории; при двустороннем стенозе почечной артерии.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1.73 м2) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1.73 м2) коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Особые указания

Выраженное снижение АД

У пациентов, получавших препарат Юперио, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, артериальная гипотензия сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения артериальной гипотензии, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата Юперио следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0.65%), чем эналаприл (1.28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0.26% пациентов, а эналаприл — у 0.35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Передозировка

Данных о передозировке препаратом Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Симптомы: наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.

Лечение: рекомендовано проведение симптоматической терапии. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Ингибиторы АПФ

Препарат Юперио противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата Юперио возможно не раньше чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 ч после последнего приема препарата Юперио.

Алискирен

Противопоказано одновременное применение препарата Юперио с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2 и не рекомендовано у других пациентов).

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Поскольку одним из действующих веществ препарата является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Комбинации лекарственных средств, которые необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, Cmax в плазме крови аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а AUC – до 1.3 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом Юперио. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Юперио с симвастатином.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения Css), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих препарат Юперио, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ5 следует с осторожностью.

Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

НПВП, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержание лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений.

У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MPR2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия

В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином в/в или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимого взаимодействия выявлено не было. Взаимодействия с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом Юперио не ожидается.

Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома P450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, невелика, т.к. комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Условия хранения препарата Юперио

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата Юперио

Срок годности – 3 года. Препарат не следует применять после истечения срока годности.

Условия реализации

Препарат отпускают по рецепту.

Контакты для обращений

НОВАРТИС ФАРМА ООО
(Россия)

НОВАРТИС ФАРМА ООО

НОВАРТИС ФАРМА ООО
группа компаний “Новартис” в России

125315 Москва, Ленинградский пр-т, д. 70
Тел.: +7 (495) 967-12-70
Факс: +7 (495) 967-12-68
E-mail: russia.novartis_group@novartis.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата – используйте данный код

МНН: Сакубитрила/валсартан тринатрия полупентагидрат (эквивалентно сакубитрила/валсартана в виде кислоты, безводного)

Производитель: Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Сакубитрил/валсартан

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№023188

Информация о регистрации в РК:
21.08.2017 – 21.08.2022

  • русский
  • қазақша
  • Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Юперио™

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 100 мг и
200 мг

Состав

Одна
таблетка содержит

активное
вещество –
сакубитрил/валсартан тринатрия
полупентагидрат 56,551 мг, 113.103 мг или 226, 206 мг (эквивалентно
50 мг, 100 мг или 200 мг сакубитрила/валсартана в виде кислоты
безводного)

вспомогательные
вещества:
целлюлоза
микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная,
кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный
безводный

состав
оболочки
:
гипромеллоза, титана диоксид
(Е171),
макрогол 4000/полиэтиленгликоль 4000,
тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172) (для
дозировок 50 мг и 200 мг), железа оксид желтый (Е 172) (для дозировки
100 мг).

Описание

Таблетки
овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой
фиолето-белого цвета, с фаской и гравировкой «
NVR»
на одной и «
LZ»
на другой стороне (для дозировки 50 мг).

Таблетки
овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой
бледно-желтого цвета, с фаской и гравировкой «
NVR»
на одной и «
L
на другой стороне (для дозировки 100 мг).

Таблетки
овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой
светло-розового цвета, с фаской и гравировкой «
NVR»
на одной и «
L11»
на другой стороне (для дозировки 200 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты
для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Препараты,
влияющие на систему ренин-ангиотензин. Ангиотензина II
антагонисты в комбинации с другими препаратами. Ангиотензина II
антагонисты, другие комбинации. Сакубитрил/валсартан.

Код АТХ C09DX04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Валсартан,
содержащийся в Юперио™, имеет более высокую биодоступность по
сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетках; 26 мг, 51
мг, и 103 мг валсартана в Юперио™ эквивалентны 40 мг, 80 мг и
160 мг валсартана в других таблетках, соответственно.

Всасывание

После
перорального применения Юперио™ распадается на валсартан и
неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее
метаболизируется до активного метаболита LBQ657.
Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа, 1 час и 2
часа, соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и
валсартана превышает 60% и 23%, соответственно.

После
применения Юперио™ два раза в сутки равновесные концентрации
сакубитрила, LBQ657
и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого
накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не
отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию
при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды
не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного
воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио™ можно
принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил,
LBQ657
и валсартан прочно связываются с белками плазмы (94-97%). Сравнение
экспозиций в плазме крови и спинно-мозговой жидкости показывает, что
LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический
барьер (0,28%). Средний кажущийся объем распределения сакубитрила и
валсартана составил 103 и 75литров, соответственно.

Биотрансформация

Сакубитрил
быстро трансформируется в LBQ657
под воздействием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно
не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной
степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от
введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%)
обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной
степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450,
изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения
препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется
маловероятным.

Выведение

После
перорального применения 52-68% сакубитрила (преимущественно в
качестве LBQ657)
и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48%
сакубитрила (преимущественно в качестве LBQ657)
и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил,
LBQ657
и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения
(Т1/2)
примерно 1.43 ч, 11.48 ч, и 9.90 ч, соответственно.

Линейность/
нелинейность

Фармакокинетика
сакубитрила, LBQ657
и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз Юперио™
– от 24 мг сакубитрила/26 мг валсартана до 97 мг сакубитрила/103 мг
валсартана.

Особые
группы пациентов

Пожилые
пациенты

Экспозиции
LBQ657 и валсартана у категории пациентов старше 65 лет выше на 42% и
30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.

Нарушение
функции почек

Наблюдалась
корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657
у пациентов от легкой до тяжелой степени нарушения функции почек.
Воздействие LBQ657
у пациентов со средней (30 мл/мин/1.73 м ≤ рСКФ <60 мл/мин/1.73
м2)
и тяжелой степени нарушения (15 мл/мин/1.73 м2
≤ рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2)
было на 1.4 и 2.2 раза выше по сравнению с пациентами с легкой формой
нарушения функции почек (60 мл/мин/1.73 м2
≤ рСКФ <90 мл/мин/1.73 м2)
– это самая большая группа пациентов, участвовавших в исследовании).
Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и
тяжелой степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с
легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на
гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657
и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, и
как следствие, их выведение во время гемодиализа маловероятно.

Нарушение
функции печени

У
пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями
тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза, LBQ657
– в 1.5 и 1.9 раза, и валсартана – в 1.2 и 2.1 раза,
соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у
пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени
тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1.47
и 3.08 раза, соответственно, а воздействие свободных концентраций
валсартана увеличилось в 1.09 и 2.20 раза, соответственно, по
сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио™ не исследовался у
пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным
циррозом печени или холестазом.

Влияние
пола

Фармакокинетика
Юперио™ (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у
мужчин и женщин.

Фармакодинамика

Механизм
действия

Юперио™
демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов
неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина
(нейтральная
эндопептидаза; NEP)
через LBQ657
– активный метаболит сакубитрила, и блокирования рецепторов
ангиотензина II
1-го типа (AT1)
валсартаном. Дополнительный положительный эффект Юперио™ на
сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью
объясняется тем, что LBQ657
активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина,
в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан
ингибирует негативные эффекты ангиотензина II.
НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных
рецепторов сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению
концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего
симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение
скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление
высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической
активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое
действие.

Валсартан,
избирательно блокируя рецепторы AT1,
подавляет негативные эффекты ангиотензина II
на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин
II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую
активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая
вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию
роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку
сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее
функционировании.

Фармакодинамический
эффект

Фармакодинамические
эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата,
оценивали после его однократного и многократного применения у
здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму
действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном
подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у
пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в
котором валсартан применяли в качестве контроля, применение
сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому
кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ
в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического
пептида (
MRproANP)
и
N-концевого
фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида
(
NTproBNP)
в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном
исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение
сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение
концентрации предсердного натрийуретического пептида (
ANP)
и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение
плазменных концентраций
NTproBNP,
альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием).
Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует
AT1-рецептор,
на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме
крови.
Комплекс
сакубитрила и валсартана вызывает более выраженное снижение
концентрации
NTproBNP
в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового
натрийуретического пептида (
BNP)
и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как
BNP
является субстратом неприлизина,
NTproBNP
таковым не является. Поэтому
NTproBNP,
в отличие от
BNP,
можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с
сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и
валсартана.

При
подробном изучении интервала QTc у лиц мужского пола однократное
применение Юперио™ в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана
и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало эффекта на
реполяризацию сердца.

Неприлизин
– один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β
(Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне
применения Юперио™ в дозе 194 мг сакубитрил/206 мг валсартан
один раз в сутки в течение двух недель концентрация Aβ 1-38 в
СМЖ увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ
никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Показания к применению


лечение симптоматической хронической сердечной недостаточности у
взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая
начальная доза Юперио™ – по одной таблетке 100 мг два
раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Доза должна
быть увеличена вдвое на 2-4 неделе приема таким образом, чтобы
целевая доза составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки при
условии хорошей переносимости пациентом.

Если
у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное
давление (САД) ≤95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия,
гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется
скорректировать комбинированную терапию или временно снизить
дозировку или прекратить терапию препаратом Юперио™.

Юперио™
применялся в сочетании с другими препаратами для лечения сердечной
недостаточности, вместо ингибитора АПФ или других блокаторов
рецепторов ангиотензина II
(БРА). Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ
или БРА, или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для
такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50
мг два раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной
дозы 1 раз в 3-4 недели).

Не
рекомендуется начинать лечение у пациентов с уровнем сывороточного
калия >5.4 ммоль/л или с САД <100 мм рт. ст. Начальная доза 50
мг два раза в сутки рекомендуется для пациентов с САД ≥100 – 110
мм рт.ст.

Юперио™
не должен применяться с ингибитором АПФ или БРА. Ввиду потенциального
риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении
с ингибитором АПФ, препарат не должен применяться, если с момента
отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов.

Валсартан,
содержащийся в Юперио™, имеет более высокую биодоступность по
сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетируемых
препаратах.

В случае если пациент пропустил прием препарата,
следующая доза принимается в назначенное время.

Особые
группы пациентов

Пожилые
пациенты

Дозировка устанавливается с учетом функции почек пожилых
пациентов.

Пациенты
с нарушением функции почек

Для
пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная
скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-90 мл/мин/1.73 м2)
корректировка дозы не требуется. Начальная доза 50 мг два раза в
сутки рекомендуется пациентам с умеренно выраженным нарушением
функции почек (рСКФ 30-60 мл/мин/1.73 м2).
Ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата у
пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73
м2) Юперио™
рекомендуется назначать с осторожностью и с начальной дозой 50 мг два
раза в сутки. Опыт применения Юперио™ у пациентов с
терминальной стадией болезни почек отсутствует, и прием препарата в
данном случае не рекомендуется.

Пациенты
с нарушением функции печени

Для
пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести
(классификация по системе Чайлд-Пью класс А) корректировка дозы
Юперио™ не требуется. Существует небольшой клинический опыт
применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени
(классификация по системе Чайлд-Пью класс В) или с показателями
АСТ/АЛТ в два раза выше верхней границы нормы. Юперио™ должен
применяться с осторожностью у данной категории пациентов;
рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг два раза в сутки.
Юперио™ противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности,
билиарном циррозе печени или холестазе (классификация по системе
Чайлд-Пью класс С).

Способ
применения

Перорально.

Время приема препарата
Юперио™ не зависит от времени приема пищи
.
Таблетку
следует
проглотить и запить стаканом воды.

Побочные действия

Во
время терапии Юперио™ наиболее часто сообщалось о таких
побочных реакциях, как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции
почек. Имелись сообщения, что у пациентов, принимавших Юперио™,
развивался ангионевротический отек (см. описание отдельных побочных
реакций).

Очень
часто (≥1/10)

  • гиперкалиемия*

  • гипотензия*

  • нарушение
    функции почек*

Часто
(≥1/100 – <1/10)

  • анемия

  • гипокалиемия,
    гипогликемия

  • головокружение,
    головная боль, обморок (синкопе)

  • вертиго
    (системное или вестибулярное головокружение)

  • ортостатическая
    гипотензия

  • кашель

  • диарея,
    тошнота, гастрит

  • почечная
    недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность)

  • утомляемость

  • астения

Нечасто
(≥1/1,000 – <1/100)

  • гиперчувствительность

  • постуральное
    (позиционное) головокружение

  • зуд,
    с
    ыпь,
    а
    нгионевротический
    отёк*

*см. описание отдельных нежелательных явлений

Описание
отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический
отек

Сообщалось,
что у пациентов, принимавших Юперио™, развивался
ангионевротический отек. В исследовании ангионевротический отек
развился у 0.5% пациентов, получавших Юперио™, в сравнении с
0.2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития
ангионевротического отека наблюдалась у чернокожих пациентов,
получавших Юперио™ (2.4%) и эналаприл (0.5%).

Гиперкалиемия
и сывороточный калий

Во
время исследования гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия
>5.4 ммоль/л наблюдались у 11.6% и 19.7% пациентов, получавших
Юперио™ и 14.0% и 21.1% пациентов, получавших эналаприл,
соответственно.

Артериальное
давление

Во
время исследования, гипотензия и клинически значимое низкое
систолическое давление крови (<90 мм рт. ст. и понижение от
исходных показателей >20 мм рт. ст.) были отмечены у 17.6% и 4.76%
пациентов, получавших Юперио™, и у 11.9% and
2.67% пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Нарушение
функции почек

Во
время исследования нарушение функции почек развивалось у 10.1%
пациентов, получавших Юперио™ и у 11.5% пациентов, получавших
эналаприл.

Противопоказания

  • гиперчувствительность
    к активному веществу или любому вспомогательному веществу

  • одновременное
    применение с ингибиторами АПФ. Юперио™ нельзя принимать, если
    с момента отмены ингибитора АПФ не прошло 36 часов

  • наличие
    в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего
    применения ингибиторов АПФ или БРА

  • наследственный или идиопатический ангионевротический
    отек

  • одновременное
    применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен у
    пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции
    почек (рРСКФ <60 мл/мин/1.73 м2)

  • нарушения
    функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз

  • беременность

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия,
ведущие к противопоказаниям

Ингибиторы
АПФ

Одновременное
применение Юперио™ с ингибиторами АПФ противопоказано,
поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP)
и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию
Юперио™ необходимо начинать не ранее, чем через 36 часов после
последней дозы приема ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна
начинаться не раньше, чем через 36 часов после последней дозы
Юперио™.

Алискирен

Одновременное
применение Юперио™ с алискирен-содержащими препаратами
противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с
нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2).
Комбинация Юперио™ и прямых ингибиторов ренина, таких как
алискирен, не рекомендуется. Комбинация Юперио™ и алискирена
потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких
как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая
острую почечную недостаточность).

Взаимодействия, ведущие к нежелательному сочетанному
применению

Юперио™
содержит валсартан, и, как следствие, не должен применяться с другими
препаратами, содержащими БРА.

Взаимодействия, в отношении которых следует соблюдать
меры предосторожности

Субстраты
OATP1B1 и OATP1B3, (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например, статины

Данные
in
vitro
указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1
и OATP1B3.
Как следствие, Юперио™ может увеличить системную экспозицию
субстратов OATP1В1
и OATP1B3,
в частности статинов. Одновременное применение Юперио™
увеличивало Сmax
аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC
в 1.3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при
одновременном применении Юперио™ со статинами.

Ингибиторы
фосфодиэстеразы 5, включая силденафил

У
пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио™
(до достижения равновесной концентрации), однократное применение
силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с
применением препарата Юперио™ в монотерапии. По этой причине у
пациентов, получающих Юперио™, применять силденафил или другой
ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий

Одновременное
применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид),
антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон,
эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей
поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может
привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного
креатинина. У пациентов, получающих препарат Юперио™
одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно
контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные
ингибиторы циклооксигеназы -2 (ЦОГ-2)

У
пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто
получает диуретики), или пациентов с нарушением почечной функции,
одновременное применение Юперио™ и НПВП может привести к
повышенному риску ухудшения функции почек.

У
пациентов, получающих препарат Юперио™ одновременно с НПВП, при
назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения
рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты
лития

Сообщалось
об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке и токсичности
при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов
рецептора ангиотензина II.
Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио™
и препаратами лития не изучали. Следовательно, комбинация
этих препаратов
не
рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется
тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. При применении
диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Фуросемид

Одновременное
применение Юперио™ и фуросемида не влияет на фармакокинетику
Юперио™, но сокращает Cmax
и AUC
фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи
существенно не меняется, выделение натрия с мочой сокращалось в
течение 4 и 24 часов после сочетанного применения. Средняя суточная
доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой у
пациентов, получавших Юперио™.

Нитраты,
например, нитроглицерин

Лекарственного
взаимодействия между Юперио™ и нитроглицерином, вводимым
внутривенно для понижения кровяного давления, не отмечено.
Одновременное применение нитроглицерина и Юперио™
сопровождалось разницей в частоте сердечных сокращений в 5 ударов в
минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в
монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений
может иметь место в случаях, когда Юперио™ принимался с
сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом
корректировка дозы не требуется.

Транспортеры
ОATP и MRP2

Активный
метаболит сакубитрила (LBQ657)
и валсартан являются субстратами OATP1B1,
OATP1B3,
OAT1
и OAT3;
валсартан – также субстрат MRP2.
Таким образом, одновременное применение Юперио™ с ингибиторами
OATP1B1,
OATP1B3,
OAT3
(например, рифампицин, циклоспорин), OAT1
(например, тенофовир, цидофовир) или MRP2
(например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции
LBQ657
или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент
завершения совместного применения препарата Юперио™ и данной
группы препаратов.

Метформин

Одновременное
применение Юперио™ и метформина привело к снижению Cmax
и AUC
метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Поэтому до начала лечения Юперио™ у пациентов, принимающих
метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные
взаимодействия

Клинически
значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены во время
применения Юперио™ и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида,
амлодипина, омепразола, карведилола или с комбинацией
левоноргестрела/ этинилэстрадиола.

Взаимодействия
CYP 450

Исследования
метаболизма

in
vitro
указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий
опосредованных изферментами цитохрома CYP
450, крайне низка, поскольку метаболизм Юперио™ через энзимы
CYP450
ограничен. Юперио™ не активирует и не ингибирует энзимы CYP450.

Особые указания

Двойная
блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)


комбинация Юперио™ с ингибиторами АПФ противопоказана
вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека.
Юперио™ нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы
ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии
Юперио™, прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем
через 36 часов после приема последней дозы Юперио™.


не рекомендуется одновременно применять Юперио™ с прямыми
ингибиторами ренина, в частности, с алискиреном. Комбинация Юперио™
с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказана
у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ
<60 мл/мин/1.73 м2).


Юперио™ содержит валсартан, и, как следствие, не должен
применяться с другими препаратами, содержащими БРА.

Гипотензия

Лечение
не следует начинать, если САД не составляет ≥100 мм рт. ст.
Пациенты с САД <100 мм рт. ст. не исследовались. Сообщалось о
случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали
Юперио™ во время клинических исследований, особенно, у
пациентов ≥ 65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с
низким САД (<112 мм. рт. ст). На начальной стадии терапии или во
время титрования дозы Юперио™ артериальное давление должно
контролироваться в плановом порядке. В случае развития гипотензии
рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию Юперио™.
Стоит учитывать необходимость в корректировке дозы диуретиков,
сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание
другие причины гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность
возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов
с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным
применением диуретических средств, низкосолевой диеты, наличием
диареи или рвоты. Пониженное содержание уровня натрия в крови и/или
объема циркулирующей крови (ОЦК) должно быть устранено до начала
терапии Юперио™, при условии, что это не приведет к риску
переизбытка ОЦК.

Нарушение
функции почек

Обследование
пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку
функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной
степени тяжести в значительной степени подвержены риску развития
гипотензии. Существует крайне ограниченный клинический опыт
применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой
степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73м2),
эти пациенты могут быть подвержены высокому риску развития
гипотензии. Опыт применения Юперио™
у пациентов с нарушением
функции почек в терминальной стадии
болезни почек отсутствует, применение препарата в данном случае не
рекомендуется.

Ухудшение
функции почек

Применение
Юперио™, как и любого другого препарата, действующего на РААС,
может привести к ухудшению функции почек. Риск может в дальнейшем
повыситься при дегидратации или одновременном применении нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП). В случае клинически
значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об
уменьшении дозы препарата Юперио™.

Гиперкалиемия

Лечение
не следует начинать, если уровень сывороточного калия >5.4
ммоль/л. Терапия Юперио™ может увеличить риск развития
гиперкалиемии, при том, что гипокалиемия также может возникнуть.
Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия,
особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции
почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким
содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов.
В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется
коррекция дозы сопутствующих препаратов, либо временное снижение дозы
или прекращение терапии. Рекомендуется рассмотреть прекращение
терапии, если уровень сывороточного калия >5.4 ммоль/л.

Ангионевротический
отек

На
фоне применения препарата Юперио™ отмечались случаи развития
ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического
отека препарат Юперио™ следует немедленно отменить и назначить
надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого
разрешения всех возникших симптомов. Препарат не должен приниматься
повторно.
В
случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек
распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило,
разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных
средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический
отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному
исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые
складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных
путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например
введение раствора адреналина 1 мг/1 мл
(0.3-0.5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты,
которые имели в анамнезе ангионевротический отёк, не исследовались.
Ввиду того, что они могут быть подвержены высокому риску развития
ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио™
данной категории пациентов с большой осторожностью. Юперио™
противопоказан пациентам, в анамнезе которых имеется
ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА или
наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Чернокожие пациенты в большей степени подвержены риску
развития ангионевротического отека.

Пациенты
со стенозом почечной артерии

Юперио™ может
вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке
крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных
артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует
применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты
с функциональным классом
IV
по
NYHA

Необходимо
соблюдать осторожность, при применении Юперио™ у пациентов с
функциональным классом
IV
по
NYHA,
поскольку данные о клиническом применении у данной категории
пациентов ограничены.

Натрийуретический
пептид В-типа (
BNP)

BNP
не является должным биомаркером сердечной недостаточности у
пациентов, которые получали Юперио™, т.к. он представляет собой
субстрат неприлизина.

Пациенты
с нарушением функции печени

Существует
ограниченный опыт клинического применения препарата у пациентов с
нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по
Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ, превышающими верхнюю границу
нормы в два раза. Пациенты данной категории более подвержены
воздействию препарата, и степень безопасности для них не установлена.
Как следствие, необходимо с осторожностью назначать препарат данным
пациентам. Юперио™ противопоказан пациентам с нарушением
функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью), билиарным
циррозом печени или холестазом.

Применение
у детей и подростков младше 18 лет

Безопасность
и эффективность Юперио™ у детей и подростков младше 18 лет не
установлена. Данные отсутствуют.

Беременность
и период лактации

Беременность

Препарат противопоказан к применению во время
беременности.

Как
и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не
следует применять во время беременности (см. раздел
«Противопоказания»). Действие препарата Юперио
опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для
плода нельзя исключить. У беременных женщин, принимавших валсартан,
отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности,
маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. При наступлении
беременности во время лечения препаратом пациентке следует прекратить
прием препарата и проинформировать своего лечащего врача.

Период
лактации

Неизвестно,
выделяется Юперио™ с грудным молоком или нет. Компоненты
Юперио™ – сакубитрил и валсартан выделялись с молоком в
доклинических исследованиях. Ввиду потенциального риска развития
побочных реакций у новорожденных детей, находящихся на грудном
вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время грудного
вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или
прекращении применения Юперио™ на период грудного вскармливания
принимается с учетом степени необходимости применения Юперио™
для матери.

Фертильность

Данных о влиянии
препарата Юперио™ на
фертильность нет. В доклинических
исследованиях препарата Юперио™ снижения фертильности отмечено
не было.

Особенности влияния лекарственного препарата на
способность управлять транспортным средством и потенциально опасными
механизмами

Юперио™
оказывает незначительное влияние на способность управлять
транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным
возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует
соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с
механизмами.

Передозировка

Данных
о передозировке препаратом Юперио™ у человека недостаточно.

Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и
многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось
хорошей переносимостью.

Симптомы:
наиболее
вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД,
обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ.

Лечение:
симптоматическое лечение.
Вероятность выведения лекарственного препарата в ходе гемодиализа
крайне мала вследствие высокого связывания с белками плазмы крови.

Форма выпуска и упаковка

По
14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки
ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2 контурных упаковок вместе с
инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском
языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30оС.

Хранить
в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока
годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Сингапур Фармасьютикал
Маньюфактуринг Пте Лтд

Сингапур,
Сингапур

Упаковщик

Новартис Фарма С.п.А.

Торре-Аннунциата, Италия

Наименование
и страна владельца регистрационного удостоверения

Новартис
Фарма Сервисэз АГ

Базель,
Швейцария

Наименование, 
адрес и контактные  данные организации на территории Республики
Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству
лекарственных  средств  от потребителей и 
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средства

Филиал
Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050022
г. Алматы, ул. Курмангазы, 95

тел.:
(727) 258-24-47 

факс:
(727) 244-26-51

e-mail:
drugsafety.cis@novartis.com

Юперио_каз_Сингапур.doc 0.19 кб
Юперио_рус_Сингапур.doc 0.15 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

  • Инструкция по применению Юперио
  • Состав препарата Юперио
  • Показания препарата Юперио
  • Условия хранения препарата Юперио
  • Срок годности препарата Юперио

Код ATX:
Сердечно-сосудистая система (C) > Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (C09) > Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами (C09D) > Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами (C09DX) > Валсартан в комбинации с сакубитрилом (C09DX04)

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту
таб., покр. пленочной оболочкой, 24 мг+26 мг: 28 шт.
Рег. №: 10560/17 от 29.03.2017 – Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с фиолетовым оттенком, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с тиснением “NVR” на одной стороне и “LZ” на другой стороне.

1 таб.
сакубитрил 24.3 мг
валсартан 25.7 мг
 в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса 56.551 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172).

14 шт. – блистеры (2) – коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту
таб., покр. пленочной оболочкой, 49 мг+51 мг: 28 шт.
Рег. №: 10560/17 от 29.03.2017 – Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с тиснением “NVR” на одной стороне и “L1” на другой стороне.

1 таб.
сакубитрил 48.6 мг
валсартан 51.4 мг
 в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса 113.103 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172).

14 шт. – блистеры (2) – коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту
таб., покр. пленочной оболочкой, 97 мг+103 мг: 28 шт.
Рег. №: 10560/17 от 29.03.2017 – Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с тиснением “NVR” на одной стороне и “L11” на другой стороне.

1 таб.
сакубитрил 97.2 мг
валсартан 102.8 мг
 в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса 226.206 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172).

14 шт. – блистеры (2) – коробки картонные.


Описание лекарственного препарата ЮПЕРИО основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2018 году. Дата обновления: 15.05.2018 г.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила, и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном.

Дополнительный положительный эффект Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение препарата Юперио в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости. На фоне применения препарата Юперио в дозе 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в спинномозговой жидкости не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижает частоту сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности в сравнении с эналаприлом.

Клинические исследования

Дозировки 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг указываются как 50 мг, 100 мг или 200 мг соответственно.

PARADIGM-HF – мультинациональное рандомизированное двойное слепое исследование при участии 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались препарат Юперио и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA) и сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤40%, позднее скорректированная до ≤35%) дополнительно с другими препаратами, назначаемыми при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной – смерть по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с САД <100 мм рт.ст., нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга, и как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами терапии, которые включали ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II (>99%), бета-адреноблокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (82%). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4.3 лет.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, после чего они включались в последовательный простой слепой период ввода и получали эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут, затем простую слепую терапию препаратом Юперио в дозе 100 мг 2 раза/сут с повышением до 200 мг 2 раза/сут. Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо препарат Юперио в дозе 200 мг, либо эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут (Юперио (n=4209); эналаприл (n=4233)).

Средний возраст исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте 75 лет и старше. На момент рандомизации 70% пациентов имели II ФК по NYHA, 24% пациентов – III ФК и 0.7% – IV ФК. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%, 963 (11.4%) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ >35% и ≤40%.

В группе Юперио 76% пациентов остались на целевой дозе 200 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза – 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе – 10 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза – 18.9 мг).

Юперио по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0.80, p=0.0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0.79, p=0.0338).

Снижение данного риска стабильно наблюдалось в следующих подгруппах, включающих: пол, возраст, расу, место проживания, класс по NYHA (II/III), фракцию выброса, почечную функцию, наличие в анамнезе сахарного диабета или артериальной гипертензии, терапию сердечной недостаточности и фибрилляцию предсердий.

Юперио увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2.8% (Юперио – 17%, эналаприл – 19.8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом.

Фармакокинетика

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других препаратах; 26 мг, 51 мг, и 103 мг валсартана в препарате Юперио эквивалентны 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других препаратах соответственно.

Всасывание

После приема внутрь препарат распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Cmax в плазме достигаются через 2 ч, 1 ч и 2 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.

После применения препарата 2 раза/сут Css сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение 3 дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза. Прием препарата во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и спинномозговой жидкости показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Средний кажущийся Vd валсартана и сакубитрила составил 75 и 103 л соответственно.

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз препарата Юперио – от 24 мг сакубитрила/26 мг валсартана до 97 мг сакубитрила/103 мг валсартана.

Метаболизм

Сакубитрил быстро превращается в метаболит LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним Т1/2 примерно 1.43 ч, 11.48 ч, и 9.9 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Экспозиции LBQ657 и валсартана у категории пациентов старше 65 лет выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.

Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1.73 м ≤ РСКФ < 60 мл/мин/1.73 м2) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1.73 м2 ≤ РСКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) было на 1.4 и 2.2 раза выше по сравнению с пациентами с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1.73 м2 ≤ РСКФ < 90 мл/мин/1.73 м2) – это самая большая группа пациентов участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, и как следствие, их выведение во время гемодиализа маловероятно.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза, LBQ657 – в 1.5 и 1.9 раза, и валсартана – в 1.2 и 2.1 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1.47 и 3.08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1.09 и 2.2 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом.

Фармакокинетика препарата Юперио (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Показания к применению

— клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA) у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Реклама

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи. Таблетки следует запивать стаканом воды.

Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио – 1 таб. 49 мг/51 мг 2 раза/сут, за исключением ситуаций, описанных ниже. Доза должна быть увеличена вдвое на 2–4 неделе приема таким образом, чтобы достичь целевой дозы 97 мг/103 мг 2 раза/сут при условии хорошей переносимости препарата пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое АД ≤95 мм рт.ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию или временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио.

Во время исследования PARADIGM-HF препарат Юперио применяли в сочетании с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности, вместо ингибитора АПФ или других антагонистов рецепторов ангиотензина II. Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II, или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение у пациентов с уровнем сывороточного калия >5.4 ммоль/л или с систолическим АД <100 мм рт.ст.

Для пациентов с систолическим АД ≥100-110 мм рт.ст. рекомендуемая начальная доза составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут.

Юперио не следует применять одновременно с ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ, препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло, как минимум, 36 ч.

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других препаратах.

В случае если прием препарата был пропущен, следующую дозу следует принять в назначенное время.

У пациентов пожилого возраста дозу устанавливают с учетом функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная СКФ 60-90 мл/мин/1.73 м2) коррекция дозы не требуется. Начальная доза 24 мг/26 мг 2 раза/сут рекомендуется пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек (рСКФ 30-60 мл/мин/1.73 м2). Ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) Юперио рекомендуется назначать с осторожностью, в начальной дозе 24 мг/26 мг 2 раза/сут. Препарат Юперио противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ <10 мл/мин/1.73 м2).

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Юперио не требуется. Существует небольшой клинический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в 2 раза выше ВГН. Юперио следует применять с осторожностью у данной категории пациентов; рекомендуемая начальная доза составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут. Препарат Юперио противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Безопасность и эффективность применения препарата Юперио у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена; данные отсутствуют.

Побочные действия

Нежелательные явления классифицируются по системно-органным классам и по частоте. По частоте возникновения нежелательные явления указаны в порядке уменьшения их важности: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10 000-<1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: часто – анемия.

Аллергические реакции: нечасто – гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гиперкалиемия*; часто – гипокалиемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль, обморок (синкопе); нечасто – постуральное головокружение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто – вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия*; часто – ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, тошнота, гастрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд, сыпь, ангионевротический отёк*.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто – нарушение функции почек*; часто – почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Прочие: часто – утомляемость, астения.

* См. описание отдельных нежелательных явлений.

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, принимавших препарат Юперио, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0.5% пациентов, получавших препарат Юперио, в сравнении с 0.2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у чернокожих пациентов, получавших Юперио (2.4%) и эналаприл (0.5%).

Гиперкалиемия и сывороточный калий

Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия >5.4 ммоль/л наблюдались у 11.6% и 19.7% пациентов, получавших Юперио, и у 14.0% и 21.1% пациентов, получавших эналаприл соответственно.

Артериальное давление

Во время исследования PARADIGM-HF, артериальная гипотензия и клинически значимое низкое систолическое АД (<90 мм рт.ст. и понижение от исходных показателей >20 мм рт.ст.) были отмечены у 17.6% и 4.76% пациентов, получавших Юперио, и у 11.9% и 2.67% пациентов, получавших эналаприл соответственно.

Нарушение функции почек

Во время исследования PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалась у 10.1% пациентов, получавших Юперио, и у 11.5% пациентов, получавших эналаприл.

Противопоказания к применению

— наличие в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;

— наследственный или идиопатический ангионевротический отек;

— тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <10 мл/мин/1.73 м2) в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной категории пациентов;

— нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз;

— одновременное применение с ингибиторами АПФ (препарат нельзя принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло 36 ч);

— одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2);

— беременность;

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Как и в случае применения других препаратов, которые оказывают прямое действие на РААС, Юперио нельзя применять во время беременности. Препарат воздействует опосредованно через блокаду рецепторов ангиотензина II. Как следствие, нельзя исключить риск для плода. Имеются сообщения о тератогенном воздействии валсартана при его применении беременными женщинами (например, самопроизвольный выкидыш, маловодие и нарушение функции почек у новорожденных). Исследования на животных с применением препарата Юперио выявили репродуктивную токсичность. Пациентам следует прекратить прием препарата как можно раньше при наступлении беременности.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Юперио и в течение недели после применения его последней дозы должны использовать надежные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Юперио с грудным молоком. Компоненты препарата – сакубитрил и валсартан – выделялись с молоком у лактирующих крыс. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Юперио на фертильность человека отсутствуют. Во время исследований препарата на самцах и самках крыс не были выявлены поражения репродуктивной функции.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при нарушениях функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Юперио не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в 2 раза выше ВГН препарат следует применять с осторожностью.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при тяжелой почечной недостаточности (рСКФ <10 мл/мин/1.73 м2) в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной категории пациентов.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы не требуется; пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек рекомендуется начальная доза 24 мг/26 мг 2 раза/сут.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Юперио у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена; данные отсутствуют.

Особые указания

Комбинация препарата Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека. Юперио нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 ч. После прекращения терапии препаратом Юперио прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 ч после приема последней дозы Юперио.

Не рекомендуется применять Юперио одновременно с прямыми ингибиторами ренина, в частности, с алискиреном. Комбинация препарата Юперио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2).

Препарат содержит валсартан, и, как следствие, Юперио не следует применять с другими препаратами, содержащими антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Артериальная гипотензия

Лечение не следует начинать, если систолическое АД <100 мм рт.ст., т.к. исследования у таких пациентов не проводились. Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали Юперио во время клинических исследований, особенно, у пациентов ≥65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким систолическим АД (<112 мм рт.ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Юперио АД следует контролировать в плановом порядке. В случае развития гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио. Стоит учитывать необходимость в коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины артериальной гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Пониженное содержание уровня натрия в крови и/или ОЦК следует устранить до начала терапии препаратом Юперио, при условии, что это не приведет к риску переизбытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены риску развития артериальной гипотензии. Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73м2), эти пациенты могут быть подвержены высокому риску развития артериальной гипотензии. Юперио противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ <10 мл/мин/1.73 м2).

Ухудшение функции почек

Применение препарата Юперио может привести к ухудшению функции почек, как и применение любого другого препарата, действующего на РААС. Риск может в дальнейшем повыситься при дегидратации или одновременном применении НПВП. В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если концентрация сывороточного калия >5.4 ммоль/л. Терапия препаратом Юперио может увеличить риск развития гиперкалиемии, при том, что гипокалиемия также может возникнуть. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов. В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов, либо временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется рассмотреть прекращение терапии, если концентрация сывороточного калия >5.4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Препарат не следует принимать повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0.3-0.5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, которые имели указания в анамнезе на ангионевротический отек, не исследовались. Ввиду того, что они могут быть подвержены высокому риску развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио данной категории пациентов с большой осторожностью. Юперио противопоказан пациентам, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или анатгониста рецепторов ангиотензина II или наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Чернокожие пациенты в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с ФК IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Юперио у пациентов с ФК IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении препарата у данной категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является должным биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, которые получали препарат Юперио, т.к. он представляет собой субстрат неприлизина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Существует ограниченный опыт клинического применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ, превышающими ВГН в 2 раза. Пациенты данной категории более подвержены воздействию препарата, и степень безопасности для них не установлена, поэтому необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам. Юперио противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Юперио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Передозировка

Данных о передозировке препарата Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Симптомы: наиболее вероятным симптомом является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием активных веществ.

Лечение: рекомендовано проведение симптоматической терапии. Вероятность выведения лекарственного препарата в ходе гемодиализа крайне мала вследствие высокого связывания с белками плазмы крови.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение препарата Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, т.к. одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию препаратом Юперио необходимо начинать не ранее чем через 36 ч после последней дозы приема ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не раньше чем через 36 ч после последней дозы Юперио.

Одновременное применение препарата Юперио с алискирен-содержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2). Комбинация препарата Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется. Комбинация Юперио и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность).

Нежелательные комбинации

Юперио содержит валсартан, поэтому препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. При одновременном применении с препаратом Юперио отмечалось увеличиние Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC в 1.3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио со статинами.

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения Css), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ5 следует с осторожностью.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению содержания калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими срдествами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение препарата Юперио и НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецептора ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали, поэтому комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Одновременное применение препарата с фуросемидом не влияет на фармакокинетику Юперио, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не менялся, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 ч после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио.

Лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и нитроглицерином, вводимым в/в для понижения кровяного давления, не отмечено. Одновременное применение нитроглицерина и Юперио сопровождалось разницей в ЧСС в 5 уд./мин по сравнению с применением только нитроглицерина в монотерапии. Аналогичное влияние на ЧСС может иметь место в случаях, когда Юперио принимался с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется.

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан – также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперио с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио и данной группы препаратов.

Одновременное применение препарата Юперио и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения препаратом Юперио у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительное взаимодействие

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не отмечалось во время применения препарата Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола и комбинации левоноргестрел/этинилэстрадиол.

Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственного взаимодействия опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, крайне низкая, поскольку метаболизм Юперио посредством изоферментов CYP450 ограничен. Юперио не активирует и не ингибирует ферменты CYP450.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, защищенном от влаги месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности препарата

Срок годности – 2.5 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Контакты для обращений


НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ

Представительство АО “Novartis Pharma Services AG” (Швейцария) в Республике Беларусь

220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66


Состав

Активное вещество: сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей 56.551 мг, в пересчете на кислотную форму безводную 50 мг, что соответствует содержанию валсартана 25.7 мг, что соответствует содержанию сакубитрила 24.3 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный.

Состав пленочной оболочки: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 4000, тальк), премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный, макрогол 4000, тальк), премикс оболочки черный (гипромеллоза, краситель железа оксид черный, макрогол 4000, тальк).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита – сакубитрилата, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5 ч, 2 ч и 1,5 ч соответственно.

Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет >60% и 23% соответственно. Валсартан в составе препарата Юперио обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами.

В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза.

Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94% – 97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Кажущийся объем распределения комплекса составляет от 75 до 103 л.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется.

Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом, в виде сакубитрилата) и -13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.

Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения (Т1/2), составляющими приблизительно 1,43 ч, 11,48 ч и 9.90 ч соответственно.

Линейность / нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаяхПациенты старше 65 лет

Экспозиции сакубитрилата и валсартана у пациентов данной категории выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты моложе 18 лет

Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и площадью под кривой “концентрация-время” (AUC), для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 89-60 мл/мин/1,73 м2) и умеренной степени тяжести (59-30 мл/мин/1,73 м2).

AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2,7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных.

Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция сакубитрилата – в 1,5 и 1,9 раза, валсартана – в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами).

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.

В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Показания к применению

  • Хроническая сердечная недостаточность (II-IV класса по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечнососудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. 

  • Препарат применяют в составе комбинированной терапии с другими препаратами для лечения хронической сердечной недостаточности в качестве замены ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). 

  • Эссенциальная артериальная гипертензия.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану, а также к другим вспомогательным компонентам препарата.

  • Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также период 36 часов после отмены иАПФ.

  • Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРАII.

  • Наследственный ангионевротический отек.

  • Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2.

  • Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз.

  • Препарат Юперио не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

  • Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.

  • Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан.

С осторожностью:

  • Тяжелые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории.
  • Двусторонний стеноз почечной артерии.
  • Гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой.

  • Одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия).

  • Одновременное применение со статинами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа.

  • Ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории; пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Способ применения и дозы

Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи.

Целевая (максимальная суточная) доза препарата Юперио составляет 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки. В зависимости от переносимости дозу препарата Юперио следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки.

У пациентов, не получавших ранее терапию иАПФ или АРА II, или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Юперио следует в дозе 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Применение препарата Юперио возможно не ранее чем через 36 часов после отмены иАПФ, так как в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека.

Так как в состав препарата Юперио входит АРА II валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II.

При развитии признаков нарушения переносимости препарата Юперио (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек), следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 200 мг один раз в сутки. У пациентов с недостаточным контролем артериального давления при приеме дозы 200 мг один раз в сутки ее можно повысить до 400 мг один раз в сутки. У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью рекомендуется дозировка как при сердечной недостаточности. Препарат Юперио можно использовать в режиме монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме ингибиторов АПФ и БРА.


Пациенты особых категорийПациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел “Фармакологические свойства”).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.

При применении препарата Юперио у пациентов данной категории рекомендуется соблюдать осторожность в связи с ограниченностью соответствующих данных.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Юперио не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Препарат Юперио не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Данных по безопасности и эффективности применения препарата Юперио у детей и подростков нет.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности

3 года. Препарат не следует применять после истечения срока годности.

Особые указания

Выраженное снижение АД

У пациентов, получавших препарат Юперио, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, артериальная гипотензия сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения артериальной гипотензии, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата Юперио следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл – у 0,35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов.

Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0.5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРА II в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Описание

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, прочие комбинации.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Фармакодинамика

Механизм действия

Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно, одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II l-гo типа (AT1) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП)), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обуславливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты комплекса сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови.

В другом исследовании комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT- proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.

Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Аβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Аβ 1- 40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла).

Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата.

Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, р=0,0338).

Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, р=0,0338).

Антигипертензивный эффект Юперио был оценен в двух рандомизированных, двойных слепых, с активным контролем, 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность Юперио по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и CLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали Юперио. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического артериального давления сидя (срсСАД) у обоих дозировок – Юперио 200 мг один раз в день (2,3 и 5,0 мм рт.ст. в каждом исследовании, соответственно) и Юперио 400 мг один раз в день (3,5 и 7,0 мм рт.ст.) по сравнению с олмесартаном 20 мг один раз в день. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД.

Побочные действия

Сердечная недостаточность 

В исследовании безопасности продолжительность терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляла до 4,3 лет, средняя продолжительность приема составила 24 месяца. 

Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ) потребовалось у 10,71% пациентов, получавших препарат Юперио, и у 12,20%, получавших препарат сравнения. Явления, наиболее часто связанные с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. 

Частота нежелательных реакций (НР) не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности.

НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна – поскольку информация о данных НЛР получена в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений и сообщений в литературе, точно оценить частоту встречаемости и причинно-следственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, для данных реакций указано «частота неизвестна»). 

Нарушения со стороны иммунной системы:

 частота неизвестна – гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

 очень часто – гиперкалиемия; часто – гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

 часто – головокружение, головная боль; нечасто – ортостатическое головокружение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

 часто – вертиго.

Нарушения со стороны сосудов:

 очень часто – артериальная гипотензия; часто – обморок, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

 часто – кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

 часто – диарея, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

 нечасто – ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

 очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

 часто – повышенная утомляемость, астения.

Эссециальная артериальная гипертензия

Безопасность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получили препарат Юперио).
В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали препарат Юперио в течение в среднем 8 недель, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших препарат Юперио чем у пациентов, получавших олмесартан.

Нежелательные лекарственные реакции классифицированы по системно-органным классам, а далее по частоте, начиная с самых частых, с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. В каждой группе частот нежелательные реакции сгруппированы в порядке убывания серьезности.

Нарушения со стороны нервной системы:

 часто – головокружение.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Пациентки и пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом, контрацепция (если применимо)

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности, а также о необходимости использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего приема.

Беременность

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не следует применять во время беременности. Действие препарата Юперио опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для плода нельзя исключить. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. При наступлении беременности во время лечения препаратом пациентке следует прекратить прием препарата и проинформировать своего лечащего врача.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли препарат Юперио в грудное молоко у человека. Поскольку в доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих крыс, не рекомендуется применять препарат Юперио в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене лечения препаратом Юперио и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Юперио на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях препарата Юперио у животных снижения фертильности отмечено не было.

Взаимодействие

Противопоказанные лекарственные взаимодействияИнгибиторы АПФ

Препарат Юперио противопоказан к применению одновременно с иАПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением иАПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата Юперио возможно не раньше, чем через 36 часов после отмены иАПФ. Применение иАПФ возможно не раньше, чем через 36 часов после последнего приема препарата Юперио.

Алискирен

Противопоказано одновременное применение препарата Юперио с алискирен- содержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и не рекомендовано у других пациентов.

Нерекомендуемые лекарственные взаимодействияАнтагонисты рецепторов ангиотензина

Поскольку одно из действующих веществ препарата является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитыватьИнгибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1В3, как статины.

У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, a AUC – до 1,3 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом Юперио. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Юперио с симвастатином.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитыватьКалий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2)

Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с иАПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержание лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений.

У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТ3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MPR2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий

В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином внутривенно (в/в) или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом Юперио не ожидается.

Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома Р450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP450, невелика, так как комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Передозировка

Данных о передозировке препаратом Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата. Рекомендовано симптоматическое лечение.

Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: